Personalisierte PSA-Werte könnten die Früherkennung von Prostatakrebs verbessern

Die Lösung für die Überdiagnose und Überbehandlung von Prostatakrebs könnte im Genom jedes Mannes liegen. Forscher der Stanford Medicine machen einen Schritt in Richtung einer genetisch personalisierten Krebsvorsorge.

1. Juni 2023 – Von Nina Bai

Die Gespräche zwischen Ärzten und Patienten über Prostatakrebs könnten sich bald ändern.Peakstock/Shutterstock.com

Der gebräuchlichste Screening-Test für Prostatakrebs – ein Maß für den PSA-Spiegel (Prostata-spezifisches Antigen) – deutet so oft auf Krebs hin, obwohl keiner vorhanden ist, dass klinische Richtlinien den Test nicht mehr für Männer über 70 empfehlen und die Entscheidung jüngeren Patienten überlassen .

Wissenschaftler von Stanford Medicine und ihre Mitarbeiter wollen das PSA-Screening genauer machen – indem sie die PSA-Werte an die Genetik jedes Mannes anpassen. Die Anwendung dieser Art der Personalisierung könnte Überdiagnosen deutlich reduzieren und aggressive Erkrankungen besser vorhersagen. Ihre Forschung wurde am 1. Juni in Nature Medicine veröffentlicht.

Zusätzlich zum regulären blutbasierten PSA-Test würde ein solches personalisiertes Screening einen Keimbahn-Gentest erfordern, der typischerweise anhand von Speichel-, Blut- oder Wangenabstrichproben durchgeführt wird, um nach vererbten genetischen Varianten zu suchen, die den PSA-Wert beeinflussen.

Erhöhte PSA-Werte können ein Zeichen für einen krebsartigen Prostatatumor sein, können aber auch durch Faktoren verursacht werden, die nichts mit Krebs zu tun haben, wie z. B. Entzündungen, Infektionen, eine vergrößerte Prostata oder einfach höheres Alter.

„Einige Männer haben aufgrund ihrer Genetik höhere PSA-Werte“, sagte John Witte, PhD, Professor für Epidemiologie und Bevölkerungsgesundheit sowie biomedizinische Datenwissenschaften und leitender Autor der Studie. „Sie haben keinen Krebs, aber der höhere PSA-Wert führt zu einer Kaskade unnötiger medizinischer Eingriffe wie Biopsien.“

John Witte

Einer Schätzung zufolge wurde bei weniger als einem Drittel der Männer mit erhöhten PSA-Werten durch eine Biopsie bestätigt, dass sie an Prostatakrebs leiden. Darüber hinaus wurde später bei 15 % der Männer mit normalen PSA-Werten Prostatakrebs festgestellt.

Die Probleme mit dem aktuellen PSA-Screening können mit einem Signal-Rausch-Problem in der Technik verglichen werden, bei dem die gewünschte Ausgabe mit Hintergrundrauschen vermischt wird, sagten die Forscher.

„Um das Signal zu verbessern, bei dem es sich um die durch einen Prostatatumor verursachte Variation des PSA-Spiegels handelt, subtrahieren wir das Rauschen, das in diesem Fall genetisch bedingt ist“, sagte Linda Kachuri, PhD, Assistenzprofessorin für Epidemiologie und Bevölkerungsgesundheit Hauptautor der Studie.

Um die Genetik hinter normalen Schwankungen der PSA-Werte besser zu verstehen, untersuchten die Forscher die Genome und PSA-Werte von 95.768 Männern ohne Prostatakrebs. Die Daten wurden im Rahmen früherer Studien erhoben und umfassten überwiegend Männer europäischer Abstammung.

Durch ihre Analyse schätzten die Forscher, dass 30 bis 40 % der Schwankungen der PSA-Werte tatsächlich „Rauschen“ sind – also durch genetische Faktoren bedingt sind, die nichts mit Krebs zu tun haben.

„Wir versuchen insbesondere, die genetischen Determinanten der normalen PSA-Variation zu erfassen“, sagte Kachuri. Durch die Trennung normaler Variationen hoffen die Forscher, genauer bestimmen zu können, wann ein PSA-Test auf Prostatakrebs hinweist.

„Das unterscheidet sich von unserer üblichen Forschung zur Entschlüsselung der genetischen Grundlagen von Krebs“, sagte Witte. „Wir wollen den nicht krebsbezogenen Teil entfernen, der PSA zu einem weniger spezifischen Biomarker macht.“

Die Forscher identifizierten 128 Stellen im Genom, die den inhärenten PSA-Wert einer Person beeinflussen können. Sie entwickelten eine Methode zur Berechnung des PSA, die die normalen genetischen Variationen eines Individuums an diesen Stellen berücksichtigt – ein sogenannter PSA-Polygen-Score.

„Ein polygener Score ist eine quantitative Möglichkeit, die genetische Veranlagung einer Person für ein Merkmal in einem einzigen Wert zusammenzufassen“, sagte Kachuri. In diesem Fall handelt es sich bei dem Merkmal um einen höheren PSA-Ausgangswert.

Anschließend bewerteten die Forscher den PSA-Polygen-Score anhand von Daten einer separaten Gruppe von fast 32.000 Männern ohne Prostatakrebs. Sie fanden heraus, dass der Score eine Abweichung von nahezu 10 % der PSA-Werte vorhersagen konnte, obwohl er bei Männern europäischer Abstammung viel effektiver war als bei Männern ostasiatischer oder afrikanischer Abstammung.

Linda Kachuri

Als die Forscher ihren Score auf Daten aus einer Gruppe anwandten, zu der Männer mit und ohne Prostatakrebs gehörten, was durch eine Biopsie bestätigt wurde, stellten sie fest, dass etwa 30 % der Männer eine Biopsie hätte ersparen können.

Die angepassten PSA-Werte verbesserten insbesondere die Erkennung der aggressiveren Formen von Prostatakrebs, obwohl der Vorteil nur bei Männern europäischer Abstammung spürbar war.

„Was uns wirklich Sorgen macht, sind diese aggressiven Fälle. Daher ist die Tatsache, dass wir zeigen können, dass genetisch angepasster PSA aggressivere Erkrankungen besser vorhersagen kann, wirklich vielversprechend“, sagte Kachuri.

Auf der anderen Seite hätten die angepassten PSA-Werte etwa 9 % der positiven Biopsien übersehen. Bei den meisten dieser übersehenen Fälle handelte es sich um langsam wachsende Tumoren, die möglicherweise keiner Behandlung bedürfen, aber die Fehlklassifizierungen deuten darauf hin, dass es Raum für eine Verbesserung des Scores gibt.

Da der Polygenie-Score überwiegend anhand von Daten von Männern europäischer Abstammung entwickelt wurde, arbeitet das Team in Zusammenarbeit mit dem Million Veteran Program an einer größeren Studie, die mehr Männer aus unterschiedlichen Vorfahrenpopulationen umfassen wird.

„Idealerweise möchten wir einen einzigen Score entwickeln, der für alle über das gesamte Spektrum der Abstammung hinweg gut funktioniert“, sagte Kachuri.

Angesichts einer so weit verbreiteten Krankheit wie Prostatakrebs – bei jedem neunten Mann in den USA wird Prostatakrebs diagnostiziert, und einer von 40 stirbt daran – könnte selbst eine kleine Verbesserung der Vorsorgeuntersuchungen Leben retten.

„Prostatakrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei Männern in den USA“, sagte Witte. „Weil Prostatakrebs so häufig vorkommt, ist er die zweithäufigste Krebstodesursache bei Männern in diesem Land, obwohl er eine hohe Überlebensrate aufweist.“

Forscher der UC San Francisco, des National Cancer Institute, des Vanderbilt University Medical Center, des Fred Hutchinson Cancer Research Center, des CHRISTUS Santa Rosa Medical Center Hospital, des Memorial Sloan Kettering Cancer Center, des Skåne University Hospital in Schweden, des Kaiser Permanente Northern California und der University of Südkalifornien und die Icahn School of Medicine am Mount Sinai trugen ebenfalls zu der Studie bei.

Die Studie wurde von den National Institutes of Health/National Cancer Institute finanziert (Zuschuss R01CA24141002).

Über Stanford Medicine

Stanford Medicine ist ein integriertes akademisches Gesundheitssystem, das die Stanford School of Medicine sowie Gesundheitsversorgungssysteme für Erwachsene und Kinder umfasst. Gemeinsam nutzen sie das volle Potenzial der Biomedizin durch gemeinsame Forschung, Ausbildung und klinische Versorgung von Patienten. Weitere Informationen finden Sie unter med.stanford.edu.

Laut Forschern von Stanford Medicine erhöht die Bestrahlung bei Prostatakrebs das Risiko für andere Krebsarten geringfügig und ermöglicht es den Anbietern, Patienten besser über die Behandlungsoptionen zu informieren.

Wie soziale Faktoren uns machen oder zerstören