Die individuellste Medizin: Untersuchung der seltenen Erkrankung Ihres eigenen Kindes

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Der Tag, an dem Michael Bolands Sohn im Juli 2018 geboren wurde, war vollkommen normal. Es war eine Routinegeburt gewesen, und der kleine Lukas bestand den Apgar, einen Standard-Gesundheitstest für Neugeborene. Am nächsten Tag machte sich Boland schnell auf den Heimweg. Als er zurück ins Krankenzimmer ging, sah er, wie Lukas sich plötzlich und seltsam bewegte.

"Was war das?" sagte er zu seiner Partnerin Maja Horn.

„Das haben wir schon früher gesehen“, sagte Horn.

Als Erstmutter fragte sie sich, ob die kurzen, ruckartigen Bewegungen typisch für Neugeborene seien. Oder war es vielleicht Schluckauf?

Boland vermutete etwas anderes. Als Zellbiologe am Institute for Genomic Medicine der Columbia University erforscht er entwicklungsbedingte und epileptische Enzephalopathien. Er wusste, wie Anfälle bei Säuglingen aussehen. Als sich Lukas eine Stunde später noch einmal in die gleiche Richtung bewegte, alarmierte Boland die Ärzte. Sie brachten Lukas auf die Intensivstation für Neugeborene und verabreichten ihm Medikamente gegen Krampfanfälle. Zweieinhalb Wochen später ergaben Gentests eine Mutation in einem Gen namens STXBP1.

„Oh mein Gott, ich war am Boden zerstört“, sagt Boland. „Ich hatte eine Ahnung, was auf uns zukam.“

Fokus finden: Mithilfe von Stammzellmodellen testet das Team von Michael Boland zwei Gentherapien für das STXBP1-Syndrom.

Foto von Akasha Rabut

Er hatte STXBP1, das Syntaxin-Bindungsprotein 1, nicht untersucht, wusste aber, dass es eine entscheidende Rolle bei der Übertragung elektrischer Signale zwischen Neuronen spielt. Forscher hatten 2008 Mutationen in STXBP1 identifiziert, die diese Signalübertragung als Ursache der infantilen epileptischen Enzephalopathie reduzieren. Seitdem haben vermehrte Gentests bei etwa einem von 33.000 Kindern eine STXBP1-Enzephalopathie ergeben. Die klinischen Symptome variieren, umfassen jedoch Epilepsie und häufig schwere kognitive Beeinträchtigungen; Etwa 20 Prozent der Kinder mit dieser Erkrankung weisen autistische Merkmale auf. Von den am stärksten betroffenen Kindern, sagt Boland, „werden sie nie aufs Töpfchen gehen, sie werden nicht lernen, sich selbst anzuziehen.“

Ein paar Monate nach Lukas' Geburt setzte sich Boland mit seinen Kollegen am Institut, David Goldstein und Wayne Frankel, zusammen und erzählte ihnen, was mit Lukas los war.

„Wayne meinte: ‚Du machst wohl Witze!‘“, erinnert sich Boland. „Davids Kiefer schlug auf den Tisch.“

„Wann beginnen wir mit der Arbeit an STXBP1?“ Boland fragte sie.

„Sofort“, antworteten sie.

Damit war Boland einer von wenigen Wissenschaftlern in einer wenig beneidenswerten, aber möglicherweise wichtigen Position: Er würde seinen Kummer in handfeste Daten umwandeln und den Zustand seines eigenen Kindes untersuchen. „Ich bin Wissenschaftler ... Das ist mein Sohn. Wir haben hier alle Werkzeuge, um das zu tun“, sagt er. „Es fühlt sich einfach so an, als wäre ich dafür ausgebildet worden.“

In der Welt der seltenen autismusbedingten genetischen Syndrome spielen Eltern bereits eine zentrale Rolle, indem sie darauf drängen, Spenden zu sammeln und die Untersuchung der Erkrankungen ihrer Kinder voranzutreiben. „Eltern treiben die Forschung im Wesentlichen voran und verringern, ehrlich gesagt, das Risiko“, sagt Charlene Son Rigby, die 2017 die STXBP1 Foundation mitbegründete, deren wissenschaftlicher Beirat drei Eltern angehört, darunter Boland.

Eltern, die auch Wissenschaftler sind, für die Sache zu gewinnen, beschleunigt diese Bemühungen nur. Nasha Fitter, Mitbegründerin der FOXG1 Research Foundation, einer von Eltern geführten Stiftung zur Erforschung einer mit Autismus verbundenen Erkrankung namens FOXG1-Syndrom, konnte es kaum glauben, als sie 2017 auf einen Facebook-Beitrag des FOXG1-Elternteils Soo-Kyung Lee über ein Stipendium stieß Sie und ihr Mann Jae Lee, beide angesehene Neurowissenschaftler, hatten es geschafft. „Warte mal, ihr seid Eltern und Wissenschaftler?“ Sie erinnert sich, dass sie darüber nachgedacht hatte, noch bevor sie von ihrem Fachwissen und ihrem Ruf für Strenge wusste. Die Lees leiten nun das FOXG1 Center of Excellence an der University at Buffalo im Bundesstaat New York und erhalten beträchtliche Mittel von der Stiftung. FOXG1-Familien seien in vielerlei Hinsicht unglücklich, sagt Fitter, „aber wir haben großes Glück mit Soo und Jae.“

Bodenzeit: Zellbiologe Boland spielt mit seinem Sohn Lukas auf dem Boden. Lukas, fast 4 Jahre alt, kann nicht laufen und hat erst vor Kurzem das Krabbeln gelernt.

Foto von Akasha Rabut

Experten sehen in der personalisierten Forschung von Leuten wie Boland und den Lees kaum Risiken und weisen darauf hin, dass Ethikkommissionen und der Peer-Review-Prozess zum Schutz vor Interessenkonflikten beitragen. In der Zwischenzeit könnten die Vorteile der Dringlichkeit und des Engagements, die Eltern-Wissenschaftler mitbringen, beträchtlich sein. „Extra superschlau zu sein ist großartig“, sagt William Dobyns, ein pädiatrischer Neurologe und medizinischer Genetiker an der University of Minnesota in Minneapolis, der dabei geholfen hat, viele einzelne Genstörungen des Gehirns zu identifizieren, „aber Konzentration und Motivation machen den Unterschied aus.“ Das bringt Fortschritte.“

STXBP1 und FOXG1 sind zwei aus einer ständig wachsenden Liste von Genen, die in den letzten 15 Jahren an autismusbedingten neurologischen Entwicklungsstörungen beteiligt waren. Während früher bei Kindern möglicherweise Autismus, schwere geistige Behinderung, Epilepsie oder eine Kombination dieser drei Diagnosen diagnostiziert wurden, lokalisieren Gentests laut Dobyns heute in etwa 40 Prozent der Fälle eine ursächliche Mutation. (Für Autismus ohne gleichzeitig auftretende Erkrankungen, die eine hohe Unterstützung erfordern, liegt diese Zahl weitaus niedriger, im niedrigen einstelligen Bereich, sagt er.) Je tiefgreifender die Merkmale einer Person sind, desto wahrscheinlicher ist es, dass eine Erklärung in ihrer DNA gefunden werden kann. Eine genetische Diagnose verbessert die Prognose eines Kindes und zeigt, ob andere Familienmitglieder gefährdet sind. Es lässt auch Hoffnung zu.

„Sobald wir eine spezifische genetisch definierte Störung erkennen, besteht die Möglichkeit, eine gezielte Therapie zu entwickeln“, sagt Dobyns.

Soo Lee verstand das besser als die meisten. Als ihre Tochter Yuna 2010 geboren wurde, war Lee ein aufstrebender Stern in der Welt der neurologischen Entwicklungsbiologie. Ihr Forschungsschwerpunkt lag auf der Rolle von Transkriptionsfaktoren, die Gene während der Gehirnentwicklung regulieren. Die Anforderungen ihrer Karriere waren hoch – so sehr, dass sie befürchtete, dass es irgendwie ihre Schuld sei, zu viel zu arbeiten, als ihre kleine Tochter Anzeichen tiefgreifender Entwicklungsverzögerungen zeigte. Yuna verfehlte jeden Meilenstein, hatte enorme Probleme beim Füttern und Schlafen und bekam kurz nach der Geburt Anfälle. Die Magnetresonanztomographie (MRT) ergab eine Mikrozephalie, ein kleines Gehirn, doch Gentests ergaben zunächst keine Mutationen. Bei Yuna wurde das angeborene Rett-Syndrom diagnostiziert, ein Sammelbegriff für Kinder, die klinische Ähnlichkeiten mit der mit Autismus verbundenen Erkrankung aufweisen.

Die Lees drängten darauf, weiter nach einem genetischen Schuldigen zu suchen. Soo Lee nahm Yunas MRT-Ergebnisse überallhin mit, auch bei einem mehrtägigen Treffen der National Institutes of Health in San Francisco, Kalifornien. Dort sprach sie mit einem Forscher über den Zustand ihrer damals zweijährigen Tochter, der ihr anbot, einen Radiologenkollegen zu konsultieren, der über umfassende Erfahrung in der Auswertung pädiatrischer neurologischer MRT-Ergebnisse verfügt. Einige Tage später berichtete dieser Radiologe, dass die Anomalien in Yunas Gehirnstruktur möglicherweise mit FOXG1 zusammenhängen, einem Gen, das für die Gehirnentwicklung so wichtig ist, dass Mäuse, denen beide Kopien fehlen, kein funktionsfähiges Gehirn entwickeln und kurz nach der Geburt sterben. (Dasselbe gilt für STXBP1.)

Die Vorstellung, dass ihre eigene Tochter an einer Erkrankung leiden könnte, die mit einem neurologischen Entwicklungsgen zusammenhängt, das einen Transkriptionsfaktor kodiert – genau das, was Lee untersucht hat – schien fast zu zufällig, um geglaubt zu werden. Obwohl FOXG1 gut bekannt war, wurde das mit FOXG1-Mutationen verbundene Syndrom erst 2011 benannt und war noch nicht allgemein anerkannt. Als die Lees Yuna speziell darauf testen ließen, hatte der Radiologe Recht. Um sicherzugehen, hat Soo Lee die Rohdaten der Sequenzierung selbst überprüft. Sie schätzt, dass Yuna das 20. Kind auf der Welt war, bei dem das FOXG1-Syndrom diagnostiziert wurde. Es sind immer noch weniger als 1.000 Fälle bekannt, obwohl es wahrscheinlich noch viele weitere Fälle geben wird, die nicht identifiziert wurden.

Zu den Kennzeichen des Syndroms gehören Mikrozephalie, kortikale Atrophie und schwache oder fehlende Verbindungen zwischen den Gehirnhälften sowie Krampfanfälle, kognitive Behinderungen, fehlende Sprache, Bewegungsstörungen und manchmal Autismus. Kinder, die eine vollständig inaktivierte Kopie des Gens haben, wie Yuna, weisen stärker behindernde Merkmale auf als Kinder mit einer milder betroffenen Version, die fehlerhaftes FOXG1-Protein produziert.

Yunas Diagnose veranlasste Soo Lee, FOXG1 zum Kernstück ihrer Forschung zu machen. „Ich dachte, das muss ich tun“, sagt sie. Jae Lee, der wichtige Arbeiten zur Genregulation des Stoffwechsels geleistet hatte, schloss sich ihr an. „Ich war mehr als froh, alles andere fallen lassen zu können“, sagt er.

Interesse bekundet: Die Biologin Soo-Kyung Lee mit ihrer Tochter Yuna und ihrem Sohn Joon. Yuna kann weder laufen noch sprechen, aber sie mag Stofftiere und Spielzeuge, die leuchten oder Musik spielen.

Foto von Eric Tronolone

Ein Großteil des Lees-Hauses in einer ruhigen Sackgasse in der Nähe der Universität ist im Hinblick auf Yuna eingerichtet. Das Haus verfügt über große Freiflächen und Hartholzböden, die problemlos mit einem Rollstuhl befahren werden können. Der Bau eines kleinen Innenpools ist im Gange, denn Yuna genoss die Hotelpools, die sie besuchte, als sie 2019 quer durch das Land von Oregon nach Buffalo fuhren, um ihr Zentrum zu eröffnen.

Für eine 12-Jährige klein und dünn, trägt Yuna normalerweise weiche Kleidung wie Jogginghosen und ein Fleece-Oberteil, ihre Haare sind mit einem flauschigen Haargummi zu einem Pferdeschwanz auf dem Kopf zusammengebunden. (Ihr Vater ist sehr gut darin geworden, ihr morgens die Haare zu frisieren.) Sie kann weder laufen noch sprechen, aber ihre Familie weiß, was sie mag – einschließlich Stofftiere und Spielzeuge, die leuchten oder Musik spielen. Nachdem sie von ihrer Fachschule nach Hause kommt, verbringt sie viel Zeit in einem Spielbereich, den sie in einer Nische neben der Küche für sie eingerichtet haben. Aufgrund ihrer schlechten motorischen Kontrolle ist sie ständig in Bewegung, doch als ihre Betreuerin einen Aufkleber auf die Couch klebt und Yuna dazu auffordert, ihn zu holen, schaukelt das Mädchen hin und her und geht zur Couch. Die Lees schreiben jahrelange Therapie und harte Arbeit zu. Ihre Bewegungen seien „zielgerichteter geworden, weil sie eine bessere Kontrolle hat“, sagt Jae Lee.

Sie schöpfen Mut aus anderen kleinen, hart erkämpften Veränderungen. Yuna hatte nie Augenkontakt mit ihren Eltern. Vor kurzem begann sie, aus dem Fenster des Schulbusses auf sie zu blicken, als sie ihnen morgens zum Abschied winkten. Eines Tages, als Jae Soo nicht in der Einfahrt begleitete, sah Yuna viel länger aus als sonst. Soo sagt, sie glaube, Yuna habe nach ihrem Vater gesucht. Am nächsten Tag war Jae wieder in Position und Yuna, vermutlich zufrieden, nahm ihren gewohnten Blick wieder auf. „Es geht ihr viel besser, als ich es vor fünf Jahren für möglich gehalten hätte“, sagt Soo Lee. „Das ist eine sehr subtile Sache. Heutzutage kann ich sagen, was ihr gefällt, dass sie glücklich ist. Es ist einfach viel einfacher zu wissen, wer Yuna ist.“

Spielzeit: Lee hilft Yuna, Aufkleber abzuziehen.

Foto von Eric Tronolone

Die bisher von Boland und Lees durchgeführte Forschung unterscheidet sich in den Einzelheiten, bietet jedoch eine grundlegende wissenschaftliche Einführung in die Bewältigung monogenetischer Erkrankungen. Erstellen Sie zunächst brauchbare Modelle, beginnend mit Mäusen, und verwenden Sie diese Modelle, um zu untersuchen, was genau die Gene von Interesse im Gehirn bewirken. Da es sich bei diesen Zuständen um entwicklungsbedingte Erkrankungen handelt, muss die entscheidende Frage geklärt werden, ob die Arbeit des Gens bei der Geburt abgeschlossen ist oder ob sie andauert und die Möglichkeit bietet, einzugreifen. Stellen Sie abschließend die ultimative Frage: Ist es möglich, den Schaden rückgängig zu machen und das zu retten, was verloren gegangen ist – beim Menschen, nicht nur bei Mäusen?

Die Lees haben ihre Bemühungen auf Mausmodelle konzentriert. Dem ersten, das sie analysierten, fehlte eine Kopie des FOXG1-Gens und es zeigte sich eine veränderte Gehirnstruktur und ein verändertes Verhalten, das den Bewegungs-, Lern- und Gedächtnisdefiziten ähnelte, die bei Kindern mit FOXG1-Syndrom beobachtet wurden. Seitdem haben die Lees mehrere Mausmodelle hergestellt, die verschiedene beim Menschen vorkommende Mutationen nachahmen. Und sie haben gezeigt, dass FOXG1 dabei hilft, die kortikalen Schichten des Gehirns aufzubauen und den Corpus callosum zu bilden, der die linke und rechte Gehirnhälfte verbindet.

Auch Boland arbeitet mit Hilfe von Frankel, der über jahrzehntelange Erfahrung auf diesem Gebiet verfügt, mit einem Mausmodell von STXBP1. Aber Boland züchtet auch menschliche pluripotente Stammzellen, die er in zwei verschiedene Modelle umwandelt: zweidimensionale neuronale Netzwerke, die wie ein Spitzengitterwerk aussehen, und dreidimensionale Gehirnorganoide, die wie Kichererbsen aussehen, aber das frühe Zellwachstum in sich entwickelnden Gehirnen getreu nachbilden. Er hat sogar Modelle mit Lukas‘ und seinen eigenen Zellen erstellt. „[Das ist] ein 3D-Modell des Gehirns meines Sohnes in einer Schüssel“, sagt er während eines Rundgangs durch das Labor. Die drei Modelle – neuronale Netzwerke, Organoide und Mäuse – tauschen biologische Komplexität gegen Granularität ein und ermöglichen zusammen, so Boland, differenziertere Vergleiche der Art und Weise, wie typische und STXBP1-Neuronen kommunizieren.

Personalisierte Medizin: Boland züchtet 3D-Organoidmodelle des Gehirns seines Sohnes in einer Kulturschale.

Foto von Akasha Rabut

Glücklicherweise scheint die Arbeit von FOXG1 bei der Geburt unvollständig zu sein, wie die Lees herausgefunden haben, und STXBP1 ist entscheidend dafür, wie Neuronen während des gesamten Lebens kommunizieren. Das lässt die Möglichkeit medikamentöser Behandlungen oder Gentherapien offen. Boland und Frankel konzentrieren sich darauf, zwei Gentherapien für STXBP1 zu testen: eine traditionelle Ersatztherapie, die eine funktionsfähige Kopie von STXBP1 zurückfügt, und eine Anpassung der CRISPR-Technologie, die die Expression des Gens hochreguliert. (Diese Arbeit wird durch ein Stipendium der Simons Foundation, der Mutterorganisation von Spectrum, unterstützt, und Boland ist Teilzeitberater der Stiftung.) Unveröffentlichte Arbeiten in anderen Labors haben Anfälle erfolgreich gestoppt und Lern- und Gedächtnisdefizite bei Mäusen behoben, sagt Boland .

Die Lees nutzen ihre Mäuse als Plattform für das Drogenscreening. Eine Therapie, die sie in einem unveröffentlichten Experiment ausprobierten, kehrte einige Merkmale bei FOXG1-Modellmäusen um. „Wir wollten bestätigen, ob das FOXG1-Syndrom behoben werden kann“, sagt Jae. „Die Antwort scheint ja zu sein. Wir waren einfach völlig fassungslos.“

Trotz des Versprechens steht für keine dieser Erkrankungen eine Behandlung unmittelbar bevor. Zu Hause konzentrieren sich diese Wissenschaftler darauf, Eltern zu sein, nicht Forscher. Die Hälfte von Boland und Horns Wohnzimmer in Manhattan ist einem farbenfrohen Teppich gewidmet, an dessen Rändern Spielzeug gestapelt ist. Auf den ersten Blick sieht Lukas mit seinen fast vier Jahren wie jedes andere Kind seines Alters aus, mit einem engelsgleichen, runden Gesicht. Er sitzt aufrecht auf dem Teppich (Therapeuten loben seine Haltung) und starrt seine Eltern an. Doch schon bald stellt sich heraus, dass sein Verhalten eher dem eines Einjährigen ähnelt. Aufgrund seiner Ernährungsprobleme muss alles, was er isst, püriert sein. Er redet nicht. Er hat erst vor Kurzem das Krabbeln gelernt. Mit etwa sechs Jahren könnte er vielleicht laufen können, obwohl es kein koordiniertes Gehen sein wird, sagt Boland.

Jede neue Fähigkeit – Kopfkontrolle, Sitzen, Hochziehen, Krabbeln – war die Arbeit vieler Monate oder sogar Jahre. Boland und Horn nennen sie „Zollsteine“, nicht Meilensteine. Dennoch sei Lukas locker und engagiert, heißt es. Er liebt Kreisel, Musikspielzeug und Brettbücher. Er liegt mit einem Elmo-Buch auf dem Boden, neigt seinen Kopf zur Seite, berührt sie mit seinen Lippen und gibt Elmo einen Kuss. Solch ein soziales Verhalten fühle sich wie ein Geschenk an, sagt Boland, während er für Lukas‘ Abendessen Süßkartoffeln, Spinat und Quinoa zerdrückt. „Wenn er dir diese großen, wunderschönen braunen Augen schenken kann, die dir in die Seele blicken, wird es einfacher.“

Kleine Schritte: Lukas spricht nicht, lernt aber, seine Bedürfnisse über ein Kommunikationsgerät auszudrücken.

Foto von Akasha Rabut

Während ihrer Schwangerschaft machte sich Horn, die über 40 Jahre alt war und ein erhöhtes Risiko hatte, ein Kind mit einer Behinderung zu bekommen, ein wenig über diese Möglichkeit Sorgen. „Wirst du alles tun, was du kannst?“ sie fragte Boland. Er sagte, er würde es tun. Aber das war ein hypothetisches Gespräch, und die Realität von Lukas‘ Zustand war ein Schock. Mit der Zeit habe sie Lukas jedoch so akzeptiert, wie er sei, sagt Horn, Professorin für spanische Literatur am Barnard College in New York City, und die Erfahrung, ihn großzuziehen, habe sie „in jeder erdenklichen Weise“ verändert. Auch sie hat ihre akademischen Interessen verlagert, um über die Wahrnehmung von Fähigkeiten und Behinderungen nachzudenken. Sie ist froh, dass Boland STXBP1 untersucht – dass er tatsächlich alles tut, was er kann. Aber sie ist nicht bereit, etwas zu Riskantes an ihrem Kind zu versuchen. Ihr Fokus liegt darauf, Lukas so zu schätzen, wie er ist, „ein Kind, das so schön und glücklich ist“, und auf die unmittelbare Zukunft zu blicken. „Ich hoffe, dass er seine Bedürfnisse und Wünsche auf seinem [Kommunikations-]Gerät ausdrücken kann … und sagen kann, dass ich hungrig und durstig bin“, sagt sie. „Ich denke, das ist völlig in Reichweite.“

Auch Boland und die Lees haben sich verändert, im Guten wie im Schlechten.

An einem Sonntagnachmittag, als Yuna 5 Jahre alt war, brach Soo Lee im Wohnzimmer zusammen. Sie hatte eine Vestibularisneuritis entwickelt, eine destabilisierende Erkrankung, die durch eine Entzündung verursacht wird, die Soo auf Stress zurückführt. Sieben Jahre später behandelt sie ihren Zustand mit Medikamenten, muss jedoch ihre Arbeitszeiten, die Zeit vor dem Bildschirm und einige tägliche Aktivitäten wie Autofahren einschränken. Als ihr 9-jähriger Sohn Joon „mir ein YouTube-Video zeigen will, sagt er: ‚Warte, warte, lass mich die Helligkeit verringern‘“, sagt sie lachend.

Wissenschaft ist bekanntermaßen wettbewerbsorientiert und egoistisch; Es gibt nur eine begrenzte Menge Geld und Anerkennung. Für Boland und die Lees spielt das Ego heutzutage jedoch weniger eine Rolle. Unabhängig von der Finanzierung oder Unterstützung sagt Jae Lee: „Das ist es, was wir tun würden.“ Auch die Interaktionen mit anderen Wissenschaftlern sind unterschiedlich. Früher war es „wie das Halten einer Pokerhand“, sagt Boland. Nicht mehr. „Als Eltern bin ich weniger der Pokerspieler. Ich denke eher: Das sind meine Karten. Wenn Sie von mir lernen können, hilft Ihnen das vielleicht dabei, schneller eine Therapie zu entwickeln als ich.“

Zitieren Sie diesen Artikel: https://doi.org/10.53053/SEGG9677